當馬其頓大軍接近河岸時，波斯軍隊已在地勢較高的東岸列陣待擊，其中騎兵方陣沿河列隊，大約有２萬人。騎兵后面，是人數萬余的步兵，多為希臘雇傭兵。亞歷山大率軍推進至離格拉尼庫斯河不遠處，就接到飛馬馳回的偵察兵的報告，說波斯軍隊已在河對岸擺好了陣勢。于是亞歷山大把部隊編成戰斗隊形，駐足岸邊細細觀察敵陣。部將帕曼紐上前道：“陛下，我的意見是，我軍馬上就在河這邊扎營。我相信，由于敵軍步兵比我軍少，必然不敢在我軍附近露營。因此，我軍等天曉時再渡河必無困難。在敵軍還未布置就緒時，我軍就可渡河完畢。根據目前情況，我覺得，如果我軍立即采取行動必然會冒極大危險。因為我軍不能在這樣寬廣的正面一齊渡河。

　　可以看得出來，河道有不少地方水很深；而且，您看得見，河岸也很高，有些地方簡直象是崖一般。如果我軍以最易受攻擊的疏散隊形秩序地在敵前出現，敵軍騎兵必將以密集隊形向我沖擊。出師首戰失利，對目前來說，后果將很嚴重，對戰爭全局來說，將更為有害。”可是，亞歷山大卻傲然回答說：“我絕不能讓這條河溝擋住去路。波斯人以為自己是和馬其頓人一樣的好戰士，這只是他們還沒有經受過使他們吃驚的事情罷了。現在就讓他們領教一下馬其頓人的勇氣。”他立即召集將領，將部隊分為左、中、右三隊，準備強攻渡河。攻擊前夕，兩軍隔河對峙，一動不動，鴉雀無聲。突然，亞歷山大飛身上馬，把長矛一舉，命令前鋒出擊。然后他親率左、右翼各部，吹起號角，高呼響徹去霄的口號，奮勇沖入河中。波軍見狀，排箭和標槍如滂沱大雨，鋪天蓋地地射向河中。馬其頓大軍一批批倒下，又批一批沖上。亞歷山大身先士卒，率領親兵猛烈突入敵陣，首先將幾名波斯大將挑于馬下。馬其頓部隊一隊接一隊陸續過河，雙方騎兵猛烈地絞殺在一起。鞍上人斗人，腳絆拳擊；鞍下馬戰馬，沖撞奔騰，酣戰如狂，難解難分。

　　激戰持續了幾個小時，大流士三世的兒子、女婿均在混戰中被殺，波斯騎兵節節后退，最后終于潰逃。雇傭軍步兵方陣頑強抵抗，但在馬其頓軍隊的四面打擊下，除２０００人被俘，其余全部被砍殺凈盡。戰后，亞歷山大將俘虜的２０００名希臘雇傭兵押回馬其頓為奴，另外派人們３００套波斯盔甲送到雅典向戰神雅典娜獻禮，并附上這樣的獻詞：“謹獻上從亞洲波斯人手中俘獲的這些戰利品。

　　腓力和全希臘人（斯巴達人除外）之子亞歷山大敬獻。”東征首戰告捷，極大鼓舞了亞歷山大及其軍心。此后，遠征軍象一投狂飚，迅猛地卷向波斯帝國腹心。